COVID-19の臨床管理における吸入一酸化窒素： システマティックレビューとメタアナリシス
- Alqahtani, J. S., Aldhahir, A. M., Al Ghamdi, S. S., AlBahrani, S., AlDraiwiesh, I. A., Alqarni, A. A., Latief, K., Raya, R. P., & Oyelade, T. (2022). Inhaled Nitric Oxide for Clinical Management of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. International Journal of Environmental Research and Public Health, 19(19), 12803. https://doi.org/10.3390/ijerph191912803
厳しいCOVID-19は低酸素血症と急性呼吸窮迫症候群(ARDS)と関連しており、これらは多臓器不全や死亡へとつながる可能性がある。吸入型一酸化窒素（iNO）は、ARDSの治療に使われる臨床的な血管拡張剤である。本研究では、COVID-19に伴うARDSの患者におけるiNOの反応率を評価した。合計17の研究（COVID-19患者712人）がこのシステマティックレビューに含まれ、8つの研究（COVID-19患者265人）がメタ分析に対象とされた。全体的な反応率は66%であり、研究間での異質性は有意に高かった。その結果、iNO治療はCOVID-19患者の低酸素血症の治療に価値があり、COVID-19-ARDSの患者における全身の酸素化を改善する可能性があると結論付けられた。
これらの結果は、いくつかの方法で解釈され得る。最も重要なことは、COVID-19-ARDS患者におけるiNOの治療効果が示されていることである。その効果は年齢、出版年、同時に使用された血管拡張剤の影響を受けない。しかし、研究間での高い異質性と出版バイアスが示されたことから、これらの結果は慎重に解釈する必要がある。さらに、今後の研究では、iNOの活性のメカニズムを明らかにし、一般的なARDSにおけるiNOの未探求の潜在能力についての洞察を提供すべきである。
データベースからの検索は合計512件の研究を生成し、そのうち157件が重複した。残り355件についてはタイトルと抄録のスクリーニングが行われ、更に315件が除外され、適用基準に基づき40件が適切な可能性があると判断された。これら40件の研究が全文検索のために整理され、2件が取得不能であった。最終的に、38件の研究が全文スクリーニングにかけられ、21件が除外され、合計17件の研究が適用と除外基準を満たした（図1）。NOS評価結果では、含まれた研究の14/17（82%）が低いバイアスリスクを持つと示された。
含まれた17件の研究では、712件のCOVID-19確定症例が取り上げられ、そのうち568件（80%）がiNO単独または他の血管拡張薬との併用で治療された。含まれた研究の中央値（範囲）サンプルサイズは34（10-122）患者であり、最も多くの研究がUSA（7/17; 41%）、フランス（4/17; 24%）、イタリア（4/17; 24%）で行われた。予想通り、研究の設定はほとんどがICU（13/17; 77%）であり、大部分の研究が前向きな設計（7/17; 41%）であったことに続き、後向きな設計（6/17; 35%）であった。
COVID-19患者に対するiNOの投与量は9から160ppmの間であり、その期間は30分から5日間であった。iNOの最も一般的な投与方法は、COVID-19の悪化によるARDSを患う挿管患者に対する機械的換気（71%）だった。含まれた研究の6件では、iNOは他の血管拡張薬、例えばalmitrine [3,5,11]、吸入型epoprostenol [7,12]、iloprost [13]、そしてACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体ブロッカー [3]と組み合わせて投与された。
含まれた研究の8件（47%）がARDSを患うCOVID-19患者に対する特定の治療法の効果を調査していました。その治療法のうち、一部は患者の生存率の向上に寄与した一方で、他の治療法は統計的に有意な差を示すことはできませんでした。
この系統的レビューとメタ分析は、COVID-19による急性呼吸窮迫症候群（ARDS）患者に対する酸素化改善にiNO投与の臨床的価値を強調している。主な結果として、iNO療法後の酸素化レベルに対して66%（95% CI: 47–84%）の反応率が報告されている。一方で、研究間の異質性が大きいという問題も指摘されている。
過去の研究と矛盾する結果も見られる。例えば、Tavazziらは、iNOを用いた反応率が25%に過ぎないと報告した。Chandelらも、COVID-19-ARDS患者に対するiNOの継続使用による効果を調査し、反応率は39%にとどまった。しかし、他の3つの研究では、それぞれ92%、97%、83%と高い反応率を示した。この異質性は、研究設計や結果、患者の重症度、呼吸支援の種類、iNOの投与量や頻度、そして並行療法によるものと考えられる。
iNOと薬理学的血管拡張剤の併用が、COVID-19患者の酸素レベルを改善する救命治療として有用であることも示されている。BagateらとLaghlamらによる2つの研究では、iNOとalmitrineを併用した後のPaO2/FiO2比が有意に改善した。これらの研究は、iNOと血管拡張剤の併用がCOVID-19による低酸素症患者の管理に効果的であることを示唆している。
他の酸素化増加手段としては、うつ伏せ位やリクルートマニューバがあり、これらとiNOを組み合わせた療法が効果的であると示唆されている。これらの結果は、COVID-19-ARDS患者に対するiNOとうつ伏せ位の統合を強く支持している。
しかし、この研究はいくつかの制約がある。報告不足により、メタ分析に含まれる研究数や患者数が少ない。また、SARS-CoV-2の新規性を考慮すると、COVID-19患者の臨床管理における異質性が国内外で高い。このため、研究間の変動性が大きい。しかし、我々は、公開バイアスの測定、感度分析、メタ回帰を用いて年齢、発表年、血管拡張剤の併用などを制御し、結果の解釈と外挿価値を向上させた。
総じて、このレビューは、iNO療法を受けたCOVID-19診断患者265名を対象としたデータの体系的な分析を通じて、iNOの使用がCOVID-19患者の管理における臨床的価値を報告している。特に、酸素化が改善したという観点で高い利益が示唆されている。COVID-19患者が難治性低酸血症のリスクが高いことを考慮すると、特にARDSにより重症化している患者の日常的な臨床管理計画にiNOの統合を検討することが推奨される。今後の研究では、iNOと全身的な血管拡張剤の併用、あるいは他の臨床的な支持手段（例えばうつ伏せ位）がCOVID-19-ARDS患者集団における反応率や動脈酸素化に優れた効果を持つかどうかを調査するべきである。
