COVID-19後の持続性咳に対するアプローチ： ナラティブレビュー
COVID-19感染から回復した後でも、多くの患者がさまざまな症状を経験し続ける。これらの症状は「長期COVID」または「長引くCOVID-19症状」、あるいは12週間以上続く場合には「Post-COVID-19症候群」と呼ばれる。感染後に最も一般的に続く症状の一つは咳であり、これが炎症と刺激を引き起こす悪循環を形成することがある。
2021年に発表された研究22件をレビューし、COVID-19後の咳の発生率と対策方法について調査した。COVID-19患者の10%〜20%が、数ヶ月間にわたり咳を含む何らかの症状を経験することが示されている。また、咳は急性（3週間未満）、亜急性（3週間から8週間）、慢性（8週間以上）に分類される。慢性咳の発生率は研究により異なり、SARS-CoV-2感染後には2.1%から73%までの範囲で見られる。
SARS-CoV-2は呼吸上皮を主な侵入経路とし、ACE2という細胞表面タンパク質を利用する。これにより、咳を引き起こす炎症性サイトカインの濃度が調節される。その他の要因としては、COVID-19感染が引き起こす肺炎や急性肺損傷、気道と肺胞の影響、新たなSARS-CoV-2変異株の影響などが考えられる。
COVID-19診断後3週間以上続く咳（亜急性から慢性）は評価が必要である。咳が続く主な原因はSARS-CoV-2による咳反射の亢進、COVID-19の肺後遺症、既存の肺疾患の悪化、二次感染などである。また、ACE阻害薬の使用歴、咳性喘息、逆流性食道炎などの非COVID病状も考慮すべきである。持続する咳を示す患者は、胸部X線検査と以前の画像との比較評価を受けるべきである。さらに、疑わしい場合にはCT検査が行われる可能性がある。
治療
後期COVID-19咳に対する治療は、咳反射の抑制を目指している。慢性咳がCOVID-19と直接関連していると考えられる前に、慢性咳のいくつかの可能性のある原因を排除する必要がある。咳反射の抑制を目指して、中枢咳反射を抑制する薬剤（デキストロメトルファン、ガバペンチン、アミトリプチリン、オピオイド）、感覚ニューロンを抑制する薬剤（リドカイン、ベンゾナタート）、炎症を減らし、平滑筋の収縮と粘液の分泌を抑制すると考えられる薬剤（β-作動薬、ロイコトリエン拮抗薬、マクロライド抗生物質）がある。慢性咳の患者はしばしば抗咳症療法を求めるが、そのようなアプローチが後期COVID-19咳の患者に有効かどうかは大部分不明である。吸入式チオトロピウムも、気管支拡張作用と並行してカプサイシンへの咳反射感受性を抑制するという抗咳症作用を示す。
乾いた咳に対しては、デキストロメトルファン、ブタミレート、ドロプロピジン、レボドロプロピジンを主成分とした咳止めシロップがある。痰の絡む咳に対しては、粘液の性状を変え、その粘性を減らし、喀痰を容易にする薬剤（アンブロキソール、ブロムヘキシン、アセチルシステイン、カルボシステイン）があり、後期COVID-19患者で使用できる。抗ヒスタミン薬とCystLT1受容体拮抗薬（モンテルカスト）は、様々な臨床試験によって後期COVID-19咳に対して有望な結果を示している。
日常的な診療で考慮されるべき様々な薬剤が、長期間のCOVID咳に対して評価されている。吸入ステロイドの役割は確立していないが、可能性がある。スイスの勧告によれば、長期間のCOVID咳の患者に経験的に吸入型トピカルステロイドを投与することが推奨されている。プレガバリンやガバペンチンのような薬剤は、慢性咳の患者の咳の重症度、咳の頻度、QoLを改善することが示されている。これらの神経調節薬は、咳に伴う他の症状、例えば痛みの治療にも考慮されるべきだが、認知機能の悪化を引き起こす可能性には注意が必要である。新規の試験的薬剤AF-219（Gefapixant）、P2X3受容体拮抗薬は、慢性咳に対して非常に有望な第二相試験の結果を示し、ACE2がドーサルルート神経節感覚ニューロンで頻繁に共発現するという証拠によって、COVID-19関連咳に対する使用が支持されている。内因性受容体である神経キニン1受容体（NK1R）も可能な介入の対象となり得るため、NK1R拮抗薬（アプレピタント/オルヴェピタント）は、感覚ニューロンのTRPV1が様々なウイルス感染（ヒトリノウイルス）によって上昇調節されるため、COVID-19咳に対して試験されることができる。TRPV-1拮抗薬（SB-705498）は、カプサイシンに対する咳反射感受性を2時間で有意に、24時間で境界線上の有意性を持って改善することを示した。
サリドマイドは、ILD患者の妨害的な咳を制御するために有望な結果を示している。1日あたり50～100 mgの用量で、サリドマイドは持続的な咳と肺の損傷を減らし、患者の生活品質を向上させることが示されている。これは炎症反応を遮断することによって可能となるようである。したがって、サリドマイドは、その強力な抗炎症性特性と、過剰な炎症反応とサイトカインストームを減弱する能力に基づいて、COVID-19に関連する呼吸器合併症の治療のための潜在的な薬剤の研究対象としてさらに調査されることができる。NKおよびT細胞の上昇調節作用も知られているため、COVID-19の下昇調節作用を逆転させることができる。
吸入PA101（クロモグリク酸ナトリウム）40 mg TDSは治療オプションとなり得る。IPF患者の慢性咳に対する研究で、それが日中の咳の頻度を31.1%減少させ、ベースライン時の1時間当たり55回の咳を14日時点で1時間当たり39回の咳に減少させたことが示された。ウイルス感染（COVID-19）に対する肥満細胞の活性化は、直接感染と闘ったり、免疫系を助けることにより保護的機能を果たす可能性がある。しかし、肥満細胞の活性化が広範囲にわたると、炎症性サイトカインとケモカインの放出が増加し、炎症がさらに悪化し、病状が重症化する。いくつかの薬剤、例えばNTX-1175という恒久的に帯電したナトリウムチャネルブロッカーは、まだ第II相の臨床試験中である。
薬物療法と並行して、スピーチや言語療法、フィジオセラピー（ゆっくりとした深呼吸、リラックスした呼吸、ハフィングなど）を含む他の手段が、後期COVID-19症候群から回復する患者に取り入れることができる。
医師や研究者はCOVID-19の急性期に焦点を当ててきたが、退院後の長期的な影響の継続的なモニタリングが必要である。このレビューでは、後期COVID-19咳の疫学、病態生理、可能な管理に焦点を当て、これが日常診療での臨床的な評価と管理に役立つことを期待している。
