Covid-19メモ

SARS-CoV-2が肝細胞に直接感染して高血糖を引き起こすことを発見

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新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が肝細胞に直接感染し、高血糖を引き起こす可能性を示す研究がPNASに掲載された。ブラジルで2020年3月から8月にかけてCOVID-19疑いで入院した患者を対象に行われた後方視的コホート研究である。

研究対象群は、COVID-19の疑いで2020年3月から8月の間にブラジルで入院した患者から選ばれた。しかし、最終的に選ばれた研究対象群は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）で陽性反応を示し、入院時に血糖値の測定結果を提供した患者だけだった。

興味深いことに、COVID-19による高血糖は糖尿病の既往歴のない患者にも多く見られる。SARS-CoV-2がC型肝炎やB型肝炎ウイルスなどの他のRNAウイルスと同様に、肝細胞の糖新生を刺激して肝糖生成を引き起こす可能性が高い。

この研究では、研究者はREDcapソフトウェアを用いて研究対象群の臨床データと実験室データを収集し、患者の血糖値を日次で分析した。また、彼らは入院時のSequential Organ Failure Assessment (SOFA)スコアを用いて疾患の重症度を推定した。さらに、研究者は肝細胞へのSARS-CoV-2の感染機構とその生産性を探った。

COVID-19陽性患者と陰性患者は比較的同じ比率で、それぞれ85.8％と80.3％で構成されていた。また、COVID-19陽性群では肥満の割合と平均体重・BMIがわずかに高く、年齢、性別、SOFA指数については両群で比較可能であった。

入院時の血糖値と慢性腎疾患の症例はCOVID-19陽性集団で有意に高かったが、糖尿病の有病率は両集団で類似していた。興味深いことに、COVID-19陽性患者は、糖尿病の有無にかかわらず、入院期間中に高血糖エピソードの発生率が高かった。

入院中に全患者の日々の最高血糖値を研究者たちは監視し、300 mg/dL以上の値は重度の高血糖を示し、重症患者の入院中死亡率が増加することと関連していた。

COVID-19陽性患者と陰性患者の高血糖発症リスクは、性別、年齢、糖尿病、体質量指数（BMI）、ステロイドの使用を考慮に入れると2.27から2.89に、SOFAスコアを調整すると2.62に変わった。これは、COVID-19が高血糖の独立した引き金であることを示している。

さらに、SARS-CoV-2が肝細胞への侵入を介して糖新生酵素（PEPCK）の活性を増加させ、高血糖に対する生理的なインスリン応答を引き起こすことが示された。ACE2とGRP78がSARS-CoV-2スパイク(S)の共輸送を介して肝糖産生を増加させることが観察された。将来の研究では、SARS-CoV-2感染患者の中でPEPCK活性を調節するシグナル伝達経路を調査すべきだと提唱している。

研究者らの結論では、この後方視的な臨床研究はCOVID-19が独立して高血糖の発症と相関しており、SARS-CoV-2の懸念のある全てのバリアントが肝細胞に感染し、PEPCK活性関連の肝糖新生を刺激できることを示した。全体として、この研究結果は、COVID-19の病態生理学の中で鍵となるメカニズム、すなわち肝糖産生の制御について、必要とされていた洞察を提供した。これは、入院中のCOVID-19患者が高血糖とその致命的な臨床結果の危険から保護するために、血糖管理をより良くすることができるという意味である。つまり、SARS-CoV-2は肝細胞に直接感染し、肝臓の糖産生を増加させることで高血糖を引き起こす可能性がある。

肝細胞へのSARS-CoV-2の感染メカニズムの解明と、それが生産的な感染であるかどうかの調査が必要である。病院入院時の血糖値と慢性腎疾患のケースは、COVID-19陽性のコホートで顕著に高かった。また、COVID-19陽性患者は、糖尿病の有無に関わらず、入院期間中に高血糖エピソードが頻繁に見られた。

研究者は、SARS-CoV-2の肝細胞への侵入が糖新生酵素（PEPCK）の活性を上昇させ、結果として肝臓でのグルコース生成を増加させることを見つけた。今後の研究では、SARS-CoV-2感染患者におけるPEPCK活性を調節するシグナル経路を調査するべきだと提言している。

この研究結果は、COVID-19の病態生理の根底にある重要なメカニズム、すなわち、より良い血糖コントロールのための肝グルコース産生の制御について、切望されていた洞察を提供し、高血糖の危険性とその致命的な臨床結果から、病院内のCOVID-19患者を守ることができた。