Covid-19メモ

起源は抗ウィルス免疫反応にどのような影響を与えるのか？

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インド人とヨーロッパ人で抗ウイルス反応に差があることが、bioRxiv*プレプリントサーバーに投稿された最近の研究で確認された。

サハラ以南のアフリカおよびインドのCOVID-19患者の死亡率は、欧米の先進国の患者と比較して低いことが観察されていますが、過少報告から生じるバイアスの可能性が考えられる。そのメカニズムとしては、地域の感染負荷による自然抵抗力の増加、細胞性・液性免疫の交差反応性などが指摘されている。

アクセス可能なピークを対象としたモチーフエンリッチメント解析を行った結果、集団に特有の転写因子結合モチーフが複数存在することが判明した。欧州の被験者では、肝白血病因子（HLF）とCCAAT enhancer binding protein Beta（CEBPB）が濃縮されていることがわかった。インド人集団では、造血の必須メディエーターであるRUNXファミリーのいくつかの転写因子が濃縮されていた。

遺伝子セットの濃縮解析の結果、自然免疫反応に関わる遺伝子がヨーロッパ人被験者で濃縮されていることがわかった。一方、適応免疫反応やT細胞免疫に関連する遺伝子は、インド人集団に濃縮されていた。さらに、インフルエンザウイルスとSARS-CoV-2による生体外刺激で、コホートレベルの転写の違いを調べたところ、インフルエンザウイルスとSARS-CoV-2による生体外刺激で、コホートレベルの転写の違いが見られた。

主成分分析（PCA）に基づく次元削減により、個人の性別ではなく、地理的な出身地がサンプル間の差異を引き起こすことが示唆された。ヨーロッパ人被験者はインド人被験者よりも刺激に対する反応性が高く、差次発現遺伝子（DEGs）の数が多いことが示された。この効果は、SARS-CoV-2よりもインフルエンザウイルスで顕著であった。

ヨーロッパ人はウイルス刺激によりインターフェロン（IFN）-γシグナルとタイプ1 IFN関連経路のダウンレギュレーションを示したが、インド人では好中球活性化経路と骨髄系細胞遊走経路のダウンレギュレーションが見られた。サイトカイン生成量は、インド人参加者よりもヨーロッパ人参加者の方が多かった。ヨーロッパ人では、インフルエンザウイルス刺激後2時間でプロおよび抗炎症性サイトカインが上昇した。

一方、インド人においては、SARS-CoV-2刺激により炎症性サイトカインが上昇した。IFN-γレベルはヨーロッパ人で上昇したが、SARS-CoV-2刺激時のみ統計的に有意となった。同様に、インターロイキン（IL）-17もインド人と比較してヨーロッパ人で上昇したままであった。IL-10レベルには、両コホート間で差はなかった。

BCG接種後10～12週目に被験者のウイルス応答を解析した。非刺激PBMCのトランスクリプトームを解析したところ、インド人被験者ではBCGワクチン接種前後で最小限の差しかなかったが、ヨーロッパ人被験者では基本的な差は見られなかった。対照的に、ウイルス刺激はBCG接種後のトランスクリプトームに大きな影響を及ぼした。

BCG接種の有無にかかわらず、いずれのウイルス刺激に対しても、ヨーロッパ人被験者はインド人被験者よりも強固な免疫応答を獲得していた。インフルエンザウイルス刺激時のDEGの数は、インド人被験者とヨーロッパ人被験者の間で有意に異なっていた。SARS-CoV-2刺激では、さらに顕著な差が生じた。

BCG接種後、欧州人ではDEG数が有意に増加したが、インド人被験者はDEG数の減少を認めた。ウイルス刺激によるDEGのGene Ontology（GO）濃縮解析は、免疫反応の差異をさらに証明した。ヨーロッパ人では、BCG接種前にSARS-CoV-2刺激により代謝過程のダウンレギュレーションが見られた。

しかし、ワクチン接種後、これはIL-1産生の抑制と細胞活性化の負の調節に切り替わった。一方，BCG接種前のインド人では、SARS-CoV-2刺激により炎症の正の調節がダウンレギュレートされた。ワクチン接種後は、軸索形成と細胞成分の大きさの調節がダウンレギュレートされた。インフルエンザウイルス刺激によるIFN-γ関連経路のダウンレギュレーションは、ヨーロッパ人においてはBCG接種の影響を受けなかった。

しかし、インド人集団ではワクチン接種前に好中球の脱顆粒とIFN-γ反応のダウンレギュレーションが見られた。ワクチン接種後、インフルエンザに関連する防御反応経路がダウンレギュレートされた。BCG接種により、インド人ではいずれのウイルスでも刺激すると炎症性サイトカインの分泌が増加したが、ヨーロッパ人では自然免疫反応に有意な変化は認められなかった。

結論
本研究の結果、転写活性化はインド人よりもヨーロッパ人の方が大きいことが判明した。ヨーロッパ人はより強い免疫反応を示したが、インド人はいずれのウイルスで刺激してもより耐性があった。BCGワクチン接種は、インド人とヨーロッパ人で異なる効果をもたらした。全体的な転写シグネチャーはヨーロッパ人で非常に高く、インド人参加者は限定的で制御された反応を示した。