SARS-CoV-2への感染により、パーキンソン病を誘発することが知られているミトコンドリア毒素に対する感受性が高まるかどうかを検討する研究
ウイルス感染後の後遺症には神経症状がある。中でも、1918年のスペイン風邪の大流行では、インフルエンザの長期合併症として嗜眠性脳炎が認められ、ウイルス感染の既往とパーキンソン病症状の関連が指摘されている。新しい論文では、COVID-19後に同様の症候群が発生する可能性を検証している。
https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.29116
- Smeyne, Richard J., Jeffrey B. Eells, Debotri Chatterjee, Matthew Byrne, Shaw M. Akula, Srinivas Sriramula, Dorcas P. O’Rourke, and Peter Schmidt. 2022. “COVID-19 Infection Enhances Susceptibility to Oxidative-Stress Induced Parkinsonism.” Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society, May. https://doi.org/10.1002/mds.29116.
はじめに
ウイルス感染症は，時に脳を含む非標的臓器を侵し，神経症状を引き起こすことがある．嗜眠性脳炎では、中脳のカテコールアミン分泌ニューロン、特にパーキンソン病（PD）で特徴的な黒質および小脳座の2つの領域にウイルスが親和することがそのメカニズムとして推定されている。また、脳内の炎症性病変やグリアの活性化も、この損傷に関与している可能性がある。
現在流行しているCOVID-19は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって引き起こされ、全世界で5億人以上の患者を出したとされています。主に呼吸器系の症状を引き起こすが、免疫炎症反応の調節障害によって引き起こされるサイトカインストームの結果、他の臓器も直接的または間接的に影響を受ける。
今回の研究は、Movement Disorders誌にオンライン掲載される予定であり、SARS-CoV-2感染後に、ウイルス感染後のメカニズムによってパーキンソン病のリスクが高まる可能性を検討したものである。研究チームは、ヒトのアンジオテンシン変換酵素2（hACE2）を発現するマウスモデルを用いて、感染による神経学的影響を調べた。
まず、動物にウイルスの力価を上げながら感染させた。低用量では罹患や死亡は見られなかったが、中用量と高用量では、〜30%と67%の症例で症状および/または死亡を伴った。
死亡または安楽死（体重が20％以上減少した場合）した動物は重症のように見えたが、生存者は発熱を維持し、血中酸素濃度は正常であった。そして回復後38日目に、ミトコンドリア毒である1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)を、毒性として閾値以下のレベルで接種した。その結果、低炎症によってPDの特徴的な機能のいくつかを誘導することを目指した。
研究結果はどのようなものだったか？
MPTPに曝露して回復した動物は、感染して回復したマウスや化学物質だけに曝露したマウスに比べて、PDの特徴をより容易に発現することが明らかになった。感染＋MPTP群以外の群では、ドーパミン神経細胞の損失は観察されず、感染または毒素単独の群に比べ、5分の1から4分の1の損傷が見られた。
線条体のドパミン神経終末だけを評価すると、その差は顕著で、MPTP単独使用後または感染に伴う場合は、vehicle単独と比較して半分以上が失われた。つまり、ドーパミン神経細胞の損失程度は低いものの、線条体の末端損失は両群で同等であり、ミトコンドリア障害による酸化ストレスに対して後者がより敏感であることが示された。
これらのグループの背外側線条体領域において、静止状態および活性化状態のミクログリア密度を評価した。この結果、総数ではないものの、安静時と活性時のミクログリアの個々の割合に、群間で著しい差が見られた。すなわち、感染-MPTP群では、安静時ミクログリアが他のどの群よりも3分の1以上減少していた。一方、活性化ミクログリアは、このグループで300%も増加した。
活性化ミクログリアの密度は、前者のMPTP単独対vehicle単独、後者の感染-MPTP対感染単独の両群でそれぞれ〜110％、180％増加した。
その意味するところは何か？
本研究は、COVID-19の長期急性後遺症患者におけるCOVID-19後PDのリスクを理解する必要性を示唆しています。この研究では、感染だけでは脳の炎症もドーパミン作動性ニューロンの死も引き起こさないことが明らかであり、PDの原因として直接的なウイルス毒性を除外しています。しかし、これらのニューロンは、それ自体ではニューロンの損失を引き起こすには不十分なレベルの毒素によって引き起こされるミトコンドリアストレスの傷害作用に対して、感染によって感作されていた。
これは、インフルエンザの大流行による神経学的後遺症に関する以前の報告に似ている。ある研究では、スペイン風邪から回復したヒトは、PDのリスクが73%高いことが示された。以前の研究では、MPTPの用量は、今回の研究でドーパミン作動性の損失を生じるのに必要な量の2倍であった。「このことは、異なるウイルスが後の傷害に対して脳を感作することができるが、今回使用したSARS-CoV-2ウイルスの用量は、CA/09 H1N1インフルエンザウイルスよりも強い感作物質であることを示唆している」と述べた。
そのメカニズムは、ウイルスの存在によって引き起こされるサイトカインストームを介して、全身的な炎症につながるようです。したがって、パーキンソン病の症状が一過性に増加することが予想されるが、SARS-CoV-2感染後のこれらのニューロンの損傷に対する感受性が、インフルエンザに比べて高いことを念頭に置いておく必要がある。
このような変動の中で、末梢のサイトカインやケモカインが脳に移動し、毛細血管床を通って血液脳関門を通過すると同時に、脳のリンパ節を通って脳の活動に影響を与える可能性がある。これらの炎症性化学物質は、自然免疫系、すなわち、脳実質のアストロサイトやミクログリアを活性化する。その結果、炎症性タンパク質がさらに分泌され、神経細胞がさらに傷害を受けやすい環境が作られる。
神経細胞の密度に比べてミクログリアの密度が最も高いのは、PDの神経変性の標的である線条体核である。そのため、活性酸素ラジカルによる酸化的損傷やミトコンドリア傷害を特に受けやすい。その影響は急性ではなく徐々に現れるが、その結果、さらなる傷害に対する持続的な感受性が生じ、あらゆる種類の環境または遺伝的な侮辱の後に細胞がアポトーシスまたは死に至る素因となるのである。
ミトコンドリアの他の部分に作用する他の薬剤を用いた「セカンドヒット」の効果を理解するためには、さらなる研究が必要である。インフルエンザ予防接種とインフルエンザ治療薬オセルタミビルは、MPTPによる2回目のヒットの感作効果をなくすことに関連していたため、ここでも、COVID-19のワクチン接種や治療が将来の神経学的後遺症に与える影響はまだ明らかにされていない。
一方、科学者たちは、「COVID-19を生き延びた世界中の1億人以上の人々にとって、ワクチン接種の恩恵を受けることなく、パーキンソン病の発症リスクを高めるなど、感染による長期的な影響を理解する必要がある」と述べている。また、医療従事者や政府機関がこの可能性に備えることが重要である。」
